Kjell Larsson skulle egentligen bli hematolog. Men i mitten av 1970-talet svängde intresset över mot lungmedicin. Idag är Kjell professor och ansvarig för lung- och allergienheten vid IMM (institutet för miljömedicin) på Karolinska Institutet. Han är också kliniskt verksam en dag i veckan på Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.
Under Kjells dryga tre decennier som lungläkare har mycket hänt. Astmapatienterna har successivt kunnat erbjudas mycket bättre behandlingar. Ett av de största genombrotten kom med inhalationssteroidernas intåg, runt 1980.
– Jag minns när vi på Nacka en gång i tiden välsignade astmadroppet. Äntligen fanns det en behandling som hjälpte, tidigare låg astmatikerna inne under lång tid innan de blev bättre och kunde skrivas ut. I och med inhalationssteroiderna blev astma inte alls samma problem på sjukhusen längre. Idag är det ovanligt att man ger astmadropp.
Rökte länge spikklubba
– Det känns lite märkligt att tänka på att man skrev ut cigaretter till astmatiker så sent som på 70-talet. Ända fram till 1975 fanns det astmacigaretter, baserade på spikklubbeblad, registrerade i Sverige. Redan i Vedalitteraturen finns det för övrigt beskrivet hur man rökte spikklubbeblad, som ju innehåller atropinliknande alkaloider.
– Runt förra sekelskiftet kom adrenalin fortsätter Kjell. 1948 beskrev Raymond Ahlqvist att adrenalin utövade såväl inhibitoriska (via beta-receptorer) som excitatoriska effekter (via alfa-receptorer). 1967 kom sedan den första publikationen, av Lands och medarbetare, som beskrev olika betaeffekter. En typ av effekt på kärl och lungor som uppkom genom stimulering av beta-2-receptorer och en typ effekt på framförallt hjärta som uppkom genom stimulering av beta-1-receptorer.
På 60-talet började man behandla med beta-agonister. Genom att plocka bort alfa-komponenten i adrenalin erhölls en selektiv betaagonist, isoprenalin.
Evidensbaserad kombination
När de selektiva snabbverkande beta-2-agonisterna sedan registrerades, i slutet av 70-talet, var det faktiskt många patienter som protesterade.
– De kände inte ”kicken” av hjärteffekten, och tyckte de nya läkemedlen hade sämre effekt.
På 70-talet kom också Lomudal, kromoglikat, som Kjell tycker har en oerhört intressant verkningsmekanism. Kromoglikat förefaller bara utöva sin effekt när cellen är aktiverad och kloridjonkanalerna är öppna.
Milstolpen inhalationssteroider följdes så under 90-talet av de långverkande beta-2-agonisterna. I samband med detta startades förstås diskussioner, och följaktligen också studier, om huruvida man i första hand skulle höja steroiddosen, eller om det var bättre att kombinera sin inhalationssteroid med en långverkande beta-2-agonist. Kjell deltog i den grupp som under flera års tid arbetade med SBU-rapporten som publicerades år 2000:
– Genom en hård selektion fick vi fram, vill jag minnas, sju studier som uppfyllde de på förhand uppställda kraven på en välgjord studie. Dessa undersökningar visade att kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-agonist ger bättre effekt på astman än endast inhalationssteroid i hög dos.
Ej studerad tilläggseffekt
Till antileukotrienerna sattes vissa förhoppningar för några år sedan, men dessa läkemedel har inte blivit så stora i Sverige.
– Men antileukotriener är ju en jättehit i USA, där man inte använder steroider på samma sätt som här. Jämförelsen mellan att lägga till antileukotriener eller att lägga till långverkande beta-2-agonister till inhalationssteroider är definitivt till beta-2-agonisternas fördel, konstaterar Kjell.
Däremot skulle han gärna vilja se studier som tittar på kombinationsbehandling som Symbicort eller Seretid plus antileukotriener. Rent kliniskt har han känslan av att det ger en tilläggseffekt hos vissa.
Flera olika sjukdomar
– Teofyllin har vi inte sagt så mycket om, kommer Kjell plötsligt ihåg.
– Det är ett toxiskt preparat, som ändå vissa patienter har nytta av. Det är, liksom med Lomudal, egentligen synd att det helt glöms bort och döms ut. För ett fåtal fungerar det faktiskt bra.
Astma definierades i GINA guidelines först under 90-talet som en inflammatorisk sjukdom. Men teorierna var allmänt accepterade långt tidigare.
– 1970-talet präglades av forskning på glatt muskulatur, men på 1980-talet forskades det mycket på mastceller och inflammation. På 1990-talet var det mest eosinofila granulocyter som gällde i forskningsvärlden, och nu på 2000-talet är det mycket T-celler. På senare tid har också intresset för den glatta muskulaturen kommit tillbaka igen, då i ljuset av att vara inflammatoriskt aktiva celler.
Idag diskuteras också mycket kring hur astma tar sig olika skepnader, och intresset för astmafenotyper är stort.
– Astma hos en 10-årig kattallergiker och astma hos en icke-allergisk 60-åring med kronisk obstruktion – det är helt enkelt inte samma sjukdom. Astma är troligen en mängd olika sjukdomar, men idag har vi inga indikationer på att vi skulle behandla dessa på olika sätt. Jag tror att det blir en stor uppgift i framtiden att försöka bena upp det här. Vi vill ju gärna dela in verkligheten i rutor, men biologin struntar i de här rutorna och rör till det för oss.
Kommer då astmatikerna att få uppleva lika stora förbättringar i behandlingsarsenalen de kommande 30 åren?
– Jag avstår helst ifrån att skåda i kristallkulan, säger Kjell.
Framtidens behandlingar
– Även om man ser markanta effekter i cellkulturer vet vi inte vad det betyder när cellerna sitter på plats i luftvägarna, för att inte tala om när hela den komplexa människokroppen är monterad runt det hela. Det har ju knutits stora förhoppningar kring till exempel anti-IGE, som nu visserligen är registrerat, men på en smal indikation. Det är klart – ju mer vi lär oss om mekanismerna, desto bättre är förutsättningarna för att få fram nya läkemedel. Men den processen är enormt lång, och de försök som gjorts på senare år har inte fallit så väldigt väl ut. Att optimera de behandlingar som vi redan har att tillgå är nog det som i dagsläget varit mest lyckosamt.
Nytt sätt förenklar
Symbicort Singelterapi1, underhålls- och vidbehovsmedicin i en och samma inhalator, är det senaste exemplet på hur kända mediciner kan användas på ett nytt sätt. Hur ser Kjell på detta?
– Jag var först skeptisk till idén. Att ge steroider vid behov innebar ett nytt sätt att tänka.
Men ganska snart kände Kjell att det kunde ligga mycket i konceptet.
– Sedan kom ju studierna, och då blev jag övertygad om att detta är ett behandlingsförfarande som håller, och som tycks innebära en mycket bra astmakontroll. Det är enklare för patienterna. Inte för att jag tror att de kommer att ha ”en enda inhalator”. De har säkert minst två – en på nattduksbordet och en i rockfickan eller handväskan. Men de innehåller samma medicin, som de är väl förtrogna med. ”Ta den här medicinen morgon och kväll – och blir du dålig däremellan så tar du den då också”. De riskerar inte att ta fel. Jag tror absolut att man kan säga att det förenklar.
Tiden är viktig
Men varför är då konceptet så effektivt?
– Det är det många som har funderat på, och jag vet faktiskt inte riktigt. Om det kan bero på timingen, ungefär som en snöboll som börjar rulla. Att stoppa den när den fortfarande är liten är lätt. Har den blivit stor så måste man ta till mycket mer kraft. Om inflammationen vid otillräcklig behandling hinner byggas upp kan den visserligen behandlas med mer kortison, men det tar en viss tid för reaktionen att vända och för att inflammationen skall gå tillbaka. Att slå till med behandling tidigt, redan vid första symtomet, förefaller fungera väl efter vad vi sett i ett flertal nyligen publicerade studier, spekulerar Kjell.
För patienten själv är det snabba tillslaget viktigt. Kjell tror att behovet av kortverkande beta-2-agonister kommer att minska i framtiden. Studierna med Symbicort Singelterapi visar just på fördelen att ta Symbicort vid behov istället för snabbverkande beta-2-agonister.
– Jag vill också understryka att jag hela tiden pratar om patienter på steg 3 på Läkemedelsverkets klassiska behandlingstrappa, de patienter som behöver kombinationsbehandling. Och lika viktigt är det att komma ihåg att Symbicort Singelterapi inte innebär medicinering som bara tas vid behov. Den kontinuerliga behandlingen skall alltid finnas i botten. Det är bara detta sätt – att ge Symbicort vid behov till patienter som har en regelbunden grundbehandling med kombinationen – som hittills är vetenskapligt studerat.