Två experters synpunkter
– om vikten av att kunna förutsäga och ­förebygga dödlighet vid KOL

Intervju med Peter Calverley:

Varför är det viktigt att minska dödligheten i KOL? 

Dödligheten är en viktig faktor eftersom ett stort antal människor över hela världen dör som ett resultat av KOL-relaterade orsaker. Vi hade förväntat oss en minskning av KOL-relaterad dödlighet som ett resultat av minskad tobakskonsumtion – den huvudsakliga orsaken till KOL – i Europa och Nordamerika. Dock har incidensen av KOL-relaterad dödlighet faktiskt ökat och fortsätter att öka.

Enligt de senaste förutsägelserna kommer det att ta mycket längre tid än man tidigare anat innan de positiva effekterna av rökstopp på dödligheten i KOL kommer att slå igenom. De höga och fortfarande ökande dödstalen har återuppväckt intresset bland experterna för att finna behandlingar som kan minska dödligheten i KOL.

Hur kan vi minska dödligheten i KOL?

Man har i större kliniska studier kunnat visa att det är möjligt att genom ingripande påverka patientens förväntade livslängd. Interventioner som har visat sig kunna minska dödligheten i KOL innefattar:

• syrgas (under 16 timmar per dygn till patienter med låga syrenivåer i blod)
• lungvolymreducerande kirurgi (i en utvald grupp av patienter som inte för­bättrats konditionsmässigt genom lungrehabilitering)
• rökstopp.
  I en klinisk studie, The Lung Health Study, kunde man visa att patienter med tidig, asymtomatisk KOL som deltog i ett rökavvänjningsprogram hade lägre risk för dödlighet, oavsett orsak, än de som inte deltog i programmet (14,5 års uppföljning) [1]. Det finns däremot inga klara bevis för att rökstopp skulle gynna patienter med symtomatisk KOL, detta beroende på att randomiserade studier i denna population skulle vara oetiska. Men även i brist på bevis skulle jag rekommendera att alla patienter med KOL slutar att röka, oavsett hur svår KOL de har.

Det finns antydningar, baserade på epidemiologiska data, att en förbättring av luftens kvalitet skulle ha en positiv effekt på dödligheten i KOL, men beroende på interventionens natur är detta svårt att leda i bevis.

Mycket få läkemedelsstudier har studerat dödlighet som en specificerad mätvariabel i behandlingen. I en nyligen publicerad meta-analys (Inhaled Steroid Effects Evaluation in COPD [ISEEC]) av sju större randomiserade kliniska studier där man jämfört inhalerade steroider med placebo, visar man med acceptabel säkerhet att inhalationssteroider (ICS) kan minska dödlighet oavsett orsak (med 27%  jämfört med placebo under en fyraårsperiod) hos patienter med KOL [2].

Eftersom de studier som denna meta-analys bygger på inte var konstruerade för att studera behandlingens effekt på dödlighet behövs prospektiva mortalitetsstudier för att bekräfta dessa data.

Förutom ovanstående analys, ISEEC, finns det andra studier av databaser som antyder att kombinationen ICS/långverkande b2-agonister (LABA) kan ha en positiv effekt på dödlighet – en effekt som är större än av ICS eller LABA var för sig [3,4]. Men återigen är det så att beroende på svårigheterna att tolka data retrospektivt är det randomiserade och kontrollerade studier som behövs.

Finns det ett samband mellan exa­cerbationer och dödlighet vid KOL? Kan en minskning av antalet exacerba­tioner bidra till allmänt förbättrad överlevnad? 

Vi har länge misstänkt att det finns ett samband mellan exacerbationer och dödlighet, beroende på den observerade höga dödligheten hos patienter som läggs in på sjukhus på grund av KOL. I december 2005 publicerades en klinisk studie som påvisade ett klart samband mellan frekvensen av exacerbationer och dödlighet i KOL [5].

Det är alltså så att ju fler exacerbatio­ner patienten får, desto större är risken för att dö i KOL. Vi vet också att patien­ter som får många exacerbationer har ett sämre hälsoläge än patienter som har ­färre exa­cerbationer, och att detta sämre hälso­läge också kan öka risken för död.

Vi vet inte med säkerhet om en minskning av exacerbationer leder till en allmänt ökad överlevnad, men det skulle förvåna om det inte gjorde det. Vi hoppas att slutliga data från TORCH-studien (se nedan) kommer att besvara denna fråga. För ögonblicket är det en acceptabel arbetshypotes att färre exacerbationer bör innebära minskad dödsrisk i KOL. En behandling som minskar antalet exacerbationer vore därför önskvärd.

Vad finns det för bevis för att behand­ling med ICS/LABA kan minska frek­­­vensen av exacerbationer vid KOL?

Det finns starka bevis för att behand­ling med kombinationen av ICS/LABA kan minska frekvensen av exacerbationer vid KOL. De bästa bevisen kommer från två tolvmånaders multinationella multicenterstudier som jämförde Symbicort (budesonid/formoterol) med dess ingående komponenter och placebo. Studierna var dubbelblinda, randomiserade och kontrollerade, och inkluderade patienter med moderat till svår KOL [6,7]. Studierna var identiska i sin design med undantag för förstudieprotokollet (run-in perioden): I Szafranskistudien [6] togs patienternas underhållsmedicinering bort under två veckor före studiestart medan man i Calverleystudien [7] intensifierade behandlingen (alla patienter fick orala steroider och formoterol) för att optimera patienternas hälsotillstånd före randomiseringen. 
I båda studierna användes samma mediciniska interventionsbaserade definition på exacerbationer (försämring som kräver antibiotika och/eller orala steroider och/eller inläggning på sjukhus), och båda studierna visade att Symbicort minskade frekvensen av exacerbationer med 24% i jämförelse med placebo.

I tillägg till ovanstående observerades dessutom en signifikant minskning av antalet exacerbationer i jämförelse  med formoterol i båda studierna. En minskning av antalet exacerbationer i jämförelse med placebo kunde också rapporteras i en annan liknande storskalig studie med en ICS/LABA-kombination, nämligen salmeterol/flutikason [8], vilket alltså bekräftar den goda effekten som behandling med ICS/LABA har mot exacerbationer vid KOL.

Vad är TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) study?

Torch är en stor, internationell, multicenter, randomiserad, dubbel-blind treårig klinisk studie av ICS/LABA-kombinationen salmeterol/flutikason 50/500 g två ggr/dag i samma inhalator, jämfört med placebo och monokomponenterna, på ungefär 6200 patienter med moderat till svår KOL [9].

Alla patienter har tillåtits att fortsätta med underhållsmediciner med undantag av ICS, LABA eller orala steroider (till exempel kortverkande bronkdilaterare och teofyllin). Patienterna följs upp var tredje månad med telefonsamtal för att spåra exacerbationer och eventuella bi­effekter och besöker sjukhuset var sjätte månad för lungfunktionstester och mätning av hälsotillstånd med hjälp av St George´s Respiratory Questionnaire, SGRQ [10].

Vilka är målsättningarna med TORCH-studien och varför valdes dessa?

Det primära målet med studien är att fastställa om kombinationen ICS/LABA kan minska 3-årsdödligheten oavsett orsak i jämförelse med placebo [9]. Ett sekundärt mål är att studera effekten på dödligheten av monokomponenterna i jämförelse med placebo och kombinationen. Dödlighet oavsett orsak valdes eftersom det kan vara svårt att skilja mellan död förorsakad specifikt av KOL och död där KOL kan ha varit en bidragande orsak.

Man har trots detta noterat KOL-relaterad död som en sekundär mätvariabel i studien. Ett signifikant antal KOL-relaterade dödsfall har förväntats då alla patienter måste ha en FEV1 som är mindre än 60% av förväntat vid inklusion. Andra sekundära mätvariabler är frekvens av exacerbationer och hälsostatus.
TORCH-studien kommer att öka våra kunskaper om behandling med ICS/LABA i större populationer och under längre behandlingstider än tidigare. 

Tror du, med hänsyn taget till publicerade data såsom meta-analysen ISEEC, att resultaten från TORCH-studien är tillämpliga också på andra ICS/LABA-behandlingar?

Som läkare tror jag att svaret är ja, troligen skulle man se liknande resultat även om man använde andra ICS/LABA-kombinationer.               

Kommentar från Kjell Larsson:
Mortalitet måste anses som en av de mest relevanta utfallsvariablerna vid behandling av alla typer av svår kronisk sjukdom. Inom andra områden, till exempel inom kardiologin, har stora studier med mortalitet som primär utfallsvariabel genomförts, men inom astma- och KOL-områdena saknas denna typ av studier nästan helt. När det gäller KOL vet vi vilken åtgärd som kan nedbringa mortaliteten högst avsevärt, nämligen rökavvänjning. Det är dock av ett enormt stort värde att undersöka om mortalitet kan påverkas av annan intervention. Detta har stor betydelse för rökande KOL-patienter och ännu större betydelse för de patienter som har utvecklat KOL och har slutat att röka. 

Ökat intresse ger effekt

Calverley räknar upp tre åtgärder som kan påverka överlevnad vid KOL, oxygenbehandling, volymsreducerande kirurgi och rökavvänjning. Oxygenterapi vid respiratorisk insufficiens har i flera studier visats öka överlevnaden hos patienter med respiratorisk insufficiens. Det är dock oklart huruvida andra interventioner som vidtas vid KOL påverkar överlevnaden. Vi har idag tämligen omfattande behandlingsprogram för KOL-patienter och det är förstås inte studerat hur var och en av de komponenter (vaccination, olika farmakologisk behandlingar, patientutbildning, sjukgymnastik, nutrition etcetera) som ingår i den totala arsenalen av behandlingsåtgärder påverkar överlevnaden. Sannolikt är att ett ökat intresse för denna patientgrupp, och därmed ett förbättrat omhändertagande, medför att den sammantagna effekten av alla åtgärder tillsammans verkar för ett förbättrat liv med högre livskvalitet och en längre överlevnad.

Peter Calverley påpekar att de studier som hittills publicerats vad gäller dödlighet vid KOL inte har haft mortalitet som primär effektvariabel. Mortalitetsdata har således analyserats i undersökningar som inte varit primärt planerade för att påvisa förändring i mortalitet. Man kan inte nog understryka det som Calverley hävdar om nödvändigheten av prospektiva studier med mortalitet som primär utfallsvariabel. TORCH-studien är ett exempel på en sådan studie.

Förebygga exacerbationer

Exacerbationerna är ett av KOL-patientens gissel. Vi vet att exacerbationer kan nedsätta välbefinnandet och livskvaliteten under lång tid och att antalet exacerbationer ökar mortalitetsrisken. Det finns tydliga data som talar för att mortaliteten är högre hos KOL-patienter som ofta har exacerbationer jämfört med dem som endast har enstaka eller inga exacerbationer. En viktig del av KOL-behandlingen är därför att försöka förebygga exacerbationer. Som Calverley påpekar är det inte visat att en reduktion av exacerbationsfrekvensen i sig påverkar mortaliteten men det är lätt att hålla med om hans antagande att det skulle förvåna om så inte var fallet.

I två studier [6,7] reduceras exacerbationsfrekvensen av kombinationen budesonid/formoterol med knappt 25%. Båda dessa studier pågick under ett års tid. Från dessa studier framgår det klart att behandling med budesonid/formoterol har en exacerbationsförebyggande effekt och är indicerad vid KOL med exacerbationer. Behandlingen här liknar den som ges vid andra kroniska sjukdomar, det vill säga man påbörjar en långvarig förebyggande behandling vars effekt inte så lätt låter sig kontrolleras vid rutinbesök. Eventuella effekter på exacerbationsfrekvens kan inte upptäckas under en kort uppföljningstid.  Behandlingen genomförs därför under lång tid ungefär på samma sätt som man genomför en blodtrycksbehandling. 

Kombination har bäst effekt

Det är också klart från dessa studier att kombinationen steroid och långverkande b2-agonist tycks ha den bästa effekten. Den logiska slutsatsen av detta blir att patienter som skall behandlas med inhalationssteroider vid KOL direkt skall behandlas med kombinationen inhalationssteroid och långverkande b2-agonist som hade bättre effekt än inhalationssteroid ensamt respektive långverkande b2-agonist ensamt.

Det har också kommit studier av tiotropium med exacerbationer som primär effektvariabel [11] som visar att exacerbationsfrekvensen sjunker med i ungefär samma storleksordning efter behandling tiotropium som efter behandling med budesonid/formoterol. Analys av subgrupper i dessa studier antyder att den bästa exacerbationsförebyggande effekten av tiotropium iakttas hos dem som samtidigt står på inhalationssteroider.