Immunsystemets angrepp på betacellerna som föregår insjuknandet i typ 1-diabetes kan i merparten av alla fall spåras i form av antikroppar lång tid, ibland flera år, före sjukdomsdebuten. En av antikropparna riktar sig mot GAD65.
GAD65 identifierades för 25 år sedan av bland andra professor Åke Lernmark vid Lunds universitet. Idag används analyser av antikroppar, bland dem mot GAD65, dels diagnostiskt för att säkerställa att det är en autoimmun diabetesform, dels i kliniska studier där forskarna följer antikroppsutvecklingen hos barn.
– Antikropparna är viktiga därför att de ger oss en frist, vi kan upptäcka angreppet innan sjukdomen brutit ut och vi kan anlägga moteld, säger Åke Lernmark.
Angriper fiendeceller
Orsaken till immunsystemets attack mot betacellerna är okänd, men det finns starka genetiska inslag.
De väl kända riskgenerna för typ 1-diabetes och andra autoimmuna sjukdomar tillhör HLA-systemet (Human leucocyte antigen), en betydelsefull komponent i immunsystemet. HLA märker kroppens alla celler med en unik kod av proteiner på cellytan, ett slags kemiska etiketter som säger till immunförsvaret att cellen är kroppsegen och godkänd. Alla celler som inte har denna etikett klassas som fiender och angrips.
När en cell infekteras av ett virus överproduceras HLA-ämnen, vilket är en signal till immunförsvaret att den är angripen. Samtidigt presenteras små fragment av viruset på cellens yta. Meddelandet från cellen är att den inte längre är godkänd och att den ska oskadliggöras.
Felaktiga budskap
Vissa HLA-varianter, till exempel DQ2, är mycket vanligare än normalt vid typ 1-diabetes. Mer än hälften av alla drabbade bär den, jämfört med ungefär 18% av befolkningen i stort.
Den troliga förklaringen är att riskgenerna orsakar det felaktiga budskapet till immunförsvaret. Inte bara viruspartiklar och skadade celler presenteras som icke kroppsegna utan också friska celler. Resultatet blir ett angrepp som, om det riktas mot betacellerna, kan leda till typ 1-diabetes.
Antikroppar mot betacellerna ska inte finnas. Tvärtom – de vittnar om att ett missriktat angrepp pågår.
Klonade gener
Att GAD65 skulle ta steget från diagnostisk markör och verktyg i studier, där riskbarn regelbundet kontrolleras för bland annat antikroppar, till en potentiell behandling för att dämpa eller stoppa angreppet stod klart i början av 1990-talet när försök med NOD-möss (Non obese diabetic mouse) visade att GAD65-injektioner stoppade det autoimmuna angreppet på musens betaceller. Tanken att testa på människa låg inte långt borta.
En förutsättning för det var att GAD65 kunde framställas i större mängd. Åke Lernmark, då verksam i Seattle, USA, lyckades klona genen som tillverkar GAD65 och idag tillverkas enzymet av genmodifierade jästceller.
– Den stora frågan var om immunförsvaret skulle fungera på samma sätt hos människan som hos NOD-musen, säger Carl-David Agardh, professor vid Lunds Universitet och den som leder de första humana GAD65-studierna.
Råtta eller mus
Hans fråga är befogad. När forskarna fortsatte de djurexperimentella studierna visade det sig att GAD65 inte fungerade på råttor. Mycket talar för att vi snart vet om människan är mest lik råttan eller musen.
Den första studien inleddes för drygt sex år sedan. 47 patienter med LADA (Late autoimmun Diabetes in Adults) ingick. Forskarna valde att börja med vuxna patienter som redan hade fått sin sjukdom.
– Vi visste ju inte vad som skulle hända. Det värsta hade varit en kollaps av betacellerna, säger Carl-David Agardh som kan konstatera att GAD65-injektionerna inte har gett några upptäckta biverkningar.
Däremot talar mycket för att naturalförloppet vid LADA, den successiva nedgången av den egna insulinproduktionen och ett nödvändigt insättande av insulin, har brutits.
Hopblandade ampuller
Efter tre år finns fortfarande tecken på att GAD65-injektionerna har räddat betaceller. I placebogruppen har insulinproduktionen som förväntat avtagit men i behandlingsgruppen stiger nivåerna av C-peptid (ett mått på den egna insulinproduktionen).
– Jämfört med placebo har GAD65-gruppen också bättre blodsockerkontroll. Deras fastevärde ligger faktiskt bättre idag än vad det var vid sjukdomsdebuten, säger Carl-David Agardh och fortsätter:
– Målet är ju inte att förhindra diabetes eftersom deltagarna redan har insjuknat. Målet är att se om det går att bromsa nedbrytningen av betaceller och mycket talar för det. Även om attacken bara dämpar angreppet på betacellerna till viss del vore mycket vunnet eftersom sjukdomen och blodsockerkontrollen blir mycket lättare om det finns en egen liten insulinproduktion kvar, konstaterar Carl-David Agardh.
Styrkta av framgången inleddes en andra större undersökning med 160 LADA-patienter. Efter ett och ett halvt år upptäcktes det att apoteket kan ha blandat ihop ampuller med aktiv substans och placebo. Sjabblet gör att inga resultat är säkra.
– Tyvärr tvingas vi inse faktum. Varje försök att tolka resultaten innebär rena spekulationer, säger Carl-David Agardh.
Tydliga resultat
Då hade redan försök med GAD65 inletts på nydebuterade barn med typ 1-diabetes.
70 svenska barn i åldrarna 10–18 år med diagnostiserad typ 1-diabetes sedan som mest 18 månader ingår i studien. De fick antingen två subkutana injektioner med en månads mellanrum eller placebo.
– 21 månader efter behandlingen producerade de 35 barn som fått aktiv substans dubbelt så mycket måltidsrelaterad insulin som placebogruppen. Det är ett starkt signifikativt resultat, säger Johnny Ludvigsson, professor i pediatrik vid Linköpings universitet, som leder den pågående studien och var en av medupptäckarna av GAD65 i början av 1980-talet.
Det var ingen skillnad mellan grupperna för C-peptid i fasta. Inte heller blodsockerkontrollen var annorlunda.
– Nej, men då hade jag blivit besviken på de behandlande läkarna. Att barnen deltar i studien ska ju inte påverka behandlingen och självklart ska alla ha en god blodsockerkontroll, menar Johnny Ludvigsson.
Han säger att han är överraskad över att resultaten är så tydliga också på barn med typ 1-diabetes, som är en mycket aggressivare form av diabetes än LADA.
Ansökan om två större fas III-studier, en i USA och en i Europa med 300 barn i vardera, är inlämnad. Studien i USA väntas starta under första halvan av 2008.
Den pågående svenska studien ska pågå i ytterligare 15 månader och koden för vilka som fått aktiv behandling eller placebo är ännu inte bruten annat än på gruppnivå.
Skyddar betaceller
– Vi kanske kan få ännu bättre effekt om vi tar in barnen så snabbt som möjligt efter diagnos. Ju tidigare behandling, desto fler betaceller finns kvar att rädda. Därför har fas III-studierna en gräns på högst tre månader efter diagnos. I vår studie hade barnen i genomsnitt haft sin diagnos i nio månader, säger Johnny Ludvigsson.
De elva barn i studien, som inte hade haft sin diabetes mer än tre månader, har enligt resultaten större egen insulinproduktion än vid diagnostillfället.
Hittills är resultaten preliminära och det handlar om små grupper. Men om de fortsatta försöken slår väl ut och effekten är bestående är tanken att behandla direkt vid diagnos eller riskindivider till och med innan sjukdomen är ett faktum, exempelvis de som har antikroppar mot betacellerna eller de som har typ 1-diabetes i familjen.
– I mer än 30 år har vi försökt påverka immunsystemet för att skydda betacellerna, men inget har visat så här goda resultat, säger Johnny Ludvigsson.
Verkansmekanismen för injicerat GAD65 är inte helt klarlagd men den troliga förklaringen är att injektionerna leder bort immunsystemets attack från det GAD som finns i betacellerna till det injicerade.
Stort genombrott
Immunologiska data från undersökningen visar att balansen mellan olika celltyper i immunförsvaret ännu efter 21 månader har reagerat som förväntat på vaccinationen. Bland annat har balansen mellan de olika T-hjälparceller som spelar en nyckelroll vid autoimmuna sjukdomar återgått till mer normala värden. Samma bild som vid LADA-försöken och de botade NOD-mössen.
– Det råder ingen tvekan om att GAD-vaccinet har haft en immunmodulerande effekt, vilket också de kliniska resultaten visar. Skulle vi kunna bromsa eller helt stoppa angreppet på betacellerna vore det en mycket stor sak, konstaterar Johnny Ludvigsson.
Läs även
Immunsystemet måste städa varsamt