Människan har alltid haft besvär med invaderande mikrober. Det är dock inte särskilt troligt att människan någonsin skulle komma att vinna den definitiva segern över mikroberna i något avgörande evolutionärt sjöslag. Därtill är mikroberna alltför många och alltför mutationsdugliga. Seger, i detta sammanhang, går istället ut på att uppnå en balans genom exponering, adaptation, och fredlig samexistens.
Invaderande styrkor
I primitiva samhällen, har människan alltid varit beredd att rycka ut och slåss med folk som ser annorlunda ut, eller som talar ett obegripligt språk. Det fungerar på samma vis i kroppen. Invaderande styrkor upptäcks och infångas av antigenpresenterande celler (APC), som patrullerar kroppens alla gränsytor. Främlingarna, vare sig det rör sig om bakterier, växtpollen eller födoämnen, bryts ner och presenteras i peptidform för lymfocyter av CD4-typ. Dessa lymfocyter brukar också kallas T-hjälparceller (Th), då de bokstavligen hjälper till att organisera och starta ett specifikt immunsvar mot det presenterade antigenet. CD4-cellerna bär T-cellsreceptorer (TCR) som är specifika för antigenet. Interaktionen mellan APC och TCR är således en kritisk nyckelfunktion för att öppna ett specifikt immunsvar. CD4-cellen är navet i detta specifika immunsvar, som kan se olika ut beroende på hur CD4-cellen är programmerad att svara.
Ett så kallat Th1-svar innebär bland annat att det bildas immunoglobulin G (IgG) specifikt för antigenet ifråga. Th1-svar brukar betraktas som ett normalt immunsvar vid infektioner. Ett Th2-svar innebär bland annat att IgE bildas mot antigenet. Ett Th2-svar är således förknippat med ”allergi” mot antigenet. Det är naturligtvis så, att de substanser som stimulerar ett Th2-svar, däribland interleukin 4 (IL-4), IL-5 och IL-13, har rönt stort intresse inom allergi-forskning, då de utgör potentiella ”drug targets” för att blockera utveckling av allergi.
Det verkligt underliga
Det är lätt att föreställa sig ett motsatsförhållande mellan Th1 och Th2, således ”mer infektioner, mindre allergi”. Sanningen är emellertid inte så enkel. Till att börja med är bägge typerna av immunsvar proinflammatoriska, och vi behöver någon funktion som nedreglerar inflammation istället. Det finns ytterligare en typ av lymfocyt, den regulatoriska T-cellen (Treg) som har rönt stort intresse som en möjlig regulator av den allergiska processen. En mediatorsubstans som är intressant i det sammanhanget är interleukin 10 (IL-10). Det verkligt underliga är ju inte att vi kan identifiera och bekämpa kroppsfrämmande substanser utan att vi faktiskt tolererar de allra flesta främmande ämnen som kroppen möter. Dessa inkluderar en stor mängd födoämnen, inandade substanser och faderns antigen hos ett foster. Alla dessa främlingar upptäcks av APC och granskas av immunsystemet. Varför blir vi inte allergiska mot alltsammans?
Fredlig samexistens
Så långt om jakt-attack-spaning mot främmande inkräktare, processer som vanligen medför en inflammation som är både synlig och kännbar. Den fredliga samexistensen med mikrober, har emellertid inte gått människan evolutionärt förbi. Vi är från födseln utrustade med en fast stationerad ordningsmakt som kallas ”innate immunity”. Ett exempel är fagocyterande celler. Blodbanan invaderas ständigt av bakterier som bryter igenom barriärer i exempelvis tarm eller tandkött. Hos en frisk individ elimineras dessa av neutrofila granulocyter, utan att någon större inflammatorisk process uppstår. Hos en person med neutropeni, såsom efter cytostatikabehandling, tar bakterierna emellertid snart överhanden, med CRP-stegring och feber som resultat. Andra delar av ”innate immunity” är defensiner (antibakteriella peptider) och komplementfaktorer.
Bildar frontlinje
En lång rad olika receptormolekyler bildar frontlinje för ”innate immunity”. Sådana receptorer finns sannolikt hos alla immunsystemets celler, och de känner ständigt av huruvida mikrobiella strukturer förkommer i omgivningen eller ej. Häri ligger en viktig poäng: såväl den specifika interaktionen mellan APC och TCR som de efterföljande konsekvenserna, kan ske i miljöer med eller utan mikrober och sannolikt modifieras det specifika immunsvaret av mikrobernas närvaro. Hygienhypotesen går ut på att det specifika immunsvaret skulle styras mot IgE/allergi i en miljö som saknar tillräckliga mängder av mikrober, eller som saknar rätt typer av mikrober. Om hypotesen håller, så skulle nyckelfunktionerna mellan miljö och immunsystem kunna ligga just hos receptormekanismerna inom ”innate immunity”.
En sådan nyckelknippa, som rönt stort intresse på senare år, är Toll-like receptors (TLRs). Dessa är evolutionärt konserverade membranglykoproteiner, av vilka 13 identifierats hos möss och 10 hos människor (2006). TLRs liknar proteinet Toll hos Drosophila, som är nödvändigt för embryonal dorso-ventral utveckling, och för skydd mot svampinfektioner. Exempel på ligander för TLRs anges i tabell 1.
Liganderna är alla strukturer som har centrala roller för mikrobers överlevnad, vilket likaledes antyder ett långt evolutionärt perspektiv. Frågan är då om TLRs kunde utgöra ”drug targets” för att förebygga eller behandla allergier eller astma. De som studerats mest, är TLR 4, receptor för bakteriella lipopolysackarider (endotoxiner), och TLR 9, receptor för bakteriellt och viralt CpG-rikt DNA.
Associeras med atopi
Vad gäller TLR 9, vill jag repetera ett stycke ur mitt referat från förra årets AAAAI, i Miami:
”Joel N Kline, från University of Iowa, föreläste om intervention med oligodeoxynukleotider innehållande CpG (CpG ODN) i en modell hos möss som sensibiliseras med ovalbumin.
Det har tidigare visats att CpG ODN undertrycker eosinofil inflammation, samt produktion av IgE eller IL4, dvs typer av immunsvar som associeras med atopi. CpG ODN stimulerar produktion av IFN eller IL12. CpG ODN motverkar vidare bildningen av subepitelialt collagen i luftvägar. Således skulle CpG ODN möjligen kunna användas för att förebygga atopisk sjukdom. Vidare, skulle CpG ODN kanske kunna bli användbart som adjuvans vid hyposensibilisering mot allergener. Frågan var nu om CpG ODN skulle kunna användas som behandling vid etablerad allergisk astma. Peroralt ovalbumin, eller peroralt CpG ODN, visade var för sig inte någon effekt. Däremot resulterade kombinationen av ovalbumin och CpG ODN i minskad eosinofil inflammation i luftvägarna. Dessutom noterades en minskning av ovalbumin-specifikt IgE. Man fann vidare att ovalbumin + CpG ODN minskade bronkiell hyperreaktivitet utlöst av kvalsterallergen. Man har således påvisat effekter på såväl en etablerad allergi mot ovalbumin, som korsprotektiv effekt mot kvalsterallergi.”
Prevalens, symtom och bruk
Vid årets AAAAI i San Diego, föreläste Andrew H Liu från National Jewish Medical and Research Center i Denver, Colorado, om studier av bakteriella endotoxiner.
Förekomst av endotoxiner kan mätas, exempelvis i inomhusmiljöer, och en rad olika epidemiologiska studier har genomförts. Resultaten pekar åt två håll. Det kan vara så att såväl låga som mycket höga nivåer av endotoxin, främjar utveckling av astma, medan måttliga nivåer i lantbruksmiljöer (Braun-Fahrlander et al) kan ha en skyddande effekt. Inhalerade endotoxiner är i sig kraftigt luftvägsretande och utlöser genast luftvägsobstruktion hos personer med astma. Exponering för endotoxin har historiskt visat sig ligga bakom ”måndagsastma” eller byssinos, hos arbetare vid bomullsfabriker i USA. Förekomst av husdjur medför högre nivåer av endotoxiner i inomhusmiljöer och frågan är om de två typerna av exponering inverkar på varandra.
Thorne et al, undersökte endotoxinnivåer i 831 hushåll i USA. Högre nivåer korrelerade med högre astmaprevalens, mer astmasymtom och högre bruk av astmamediciner. Sambandet var starkast för endotoxinnivåer i sängar eller på sovrumsgolv, och observerades såväl hos allergiska som icke-allergiska astmatiker, dock endast hos vuxna personer.
Mindre weezing med hund
Gillespie et al, undersökte 881 barn på Nya Zeeland vid 15 månaders ålder. Man fann en högre frekvens av wheezing (bronkit) hos barn med högre exponering för endotoxin, särskilt om det samtidigt förekom hereditet för allergi. Högre nivåer av endotoxin korrelerade också med högre förekomst av atopiskt eksem.
Campo et al, undersökte 532 barn med hereditet för atopi, vid 1 års ålder. Man försökte finna samband mellan wheezing, endotoxinnivåer, och förekomst av päls-djur. Varken endotoxinnivåer eller förekomst av pälsdjur påverkade, var för sig, sensibilisering mot luftvägsallergen eller förekomst av wheezing. Emellertid fann man minskad förekomst av wheezing hos barn från hemmiljöer med höga endotoxinnivåer och innehav av minst två hundar!
Olika gårdsfaktorer
Slutligen har Ege et al, undersökt 8263 skolbarn från lantbruksmiljöer i 5 europeiska länder. Mikrobiella komponenter analyserades i damm från barnens sängmadrasser. Lägre prevalens av astma var bland annat associerat med innehav av grisar, intag av mjölk från den egna gården, vistelse i djurhus, deltagande i höskörd, och bruk av ensilage. Att bara växa upp på en gård är alltså inte tillräckligt, det krävs att olika specifika gårdsfaktorer är inblandade. Svårigheten att bättre identifiera dessa är sannolikt relaterad till svårigheten att korrekt skilja ut olika astmafenotyper hos barnen.
Huruvida endotoxiner har en skyddande eller skadlig effekt är således svårt att avgöra. Faktorer som dosering, ålder vid exponering, samtidig exponering för andra mikrobiella substanser, och genetisk variation hos människan, kan förväntas att vara av betydelse. Dock kan vi förvänta att i framtiden ha tillgång till någon eller några typer av TLR-agonister, syntetiska eller naturligt förekommande, för behandling av allergier och astma. En mycket intressant rapport har kommit ut helt nyligen:
Från mus till människa
Camateros et al, har tidigare lyckats inhibera akut allergisk astma hos möss med en syntetisk ligand för TLR 7/8. Man har nu studerat effekter av denna ligand hos råttor sensibiliserade med ovalbumin. Man kunde demonstrera minskade uttryck av såväl Th1 som Th2-cytokiner, och minskad förekomst av inflammatoriska celler i lungorna. Man kunde glädjande nog också påvisa minskad proliferation av glatta muskelceller i luftvägarnas väggar, liksom hämning av bägarcellshyperplasi, som annars blir resultatet av upprepade exponeringar för ovalbumin. Proliferation av glatta muskelceller och bägarcells-hyperplasi, ses vid kronisk astma och ingår i begreppet ”airway remodeling”. Att kunna förebygga remodeling är av största betydelse vid behandling av astma. Försiktig optimism är dock tillrådligt, det har tidigare visat sig att avståndet från mus till människa kan vara ganska stort.
Läs även: Relationen mellan hepatit A och atopi