Enar Carlsson är docent i farmakologi vid Göteborgs universitet.
Han har forskat inom AstraZeneca i mer än 35år och haft många upp-drag inom både preklinisk och klinisk forskning. Hanvar ett antal år chef för AstraHässles gastroenterologiska forskning, och projektledare för utvecklingen av Losec. Numera är han fristående konsult och delar med sig av sin mångåriga erfarenhet av läkemedelsutveckling.
Anders Walan är internmedicinare och disputerade i Göteborg på en avhandling om medicinsk behandling av magsår. Han har tidigare varit överläkare i internmedicin och gastroenterologi vid Universitetssjukhuset i Linköping och där ansvarat för mycket forskning om magsårssjukdomen. Under sina år på AstraZeneca har han varit ansvarig för klinisk utveckling av Losec.
Vad minns ni kring tiden då upptäckten av Helicobacter pylori gjordes?
Enar:
Mitt tidigaste minne av Helicobacter pylori – eller Campylobacter pylori, som var det namn som användes fram till 1989 – är från mitten av 80-talet. Jag besökte Astras marknadsbolag i Australien för att diskutera Losec tillsammans med Karl-Olof Borg, som då var forskningschef på AstraHässle1. På besök hos Astra var också någon forskare, vars namn jag glömt, som hade ansökt om ekonomiskt stöd för forskning kring en bakterie som möjligen orsakade gastrit och magsår. Vi blev inte övertygade, och vad jag minns fick han inget anslag. Naturligtvis har man senare funderat på vad utvecklingen för oss inom området skulle ha blivit, om vi redan då varit mera intresserade. Vid mitten på 80-talet hade vi fullt upp med Losec; vi hade fått avbryta det kliniska utvecklingsprogrammet på grund av ECL-cellscarcinoider i en råttstudie, och alla våra forskningsresurser gick åt för att lösa detta problem.
Anders:
De första publikationerna av Robin Warren och Barry Marshall som jag uppmärksammade var de två ”Letters to the Editor” i the Lancet som de skrev 1983.
Här beskrev de att bakterier, av en speciell men ej definierad art, ofta förekom i ventrikeln, särskilt ofta i samband med gastrit. Något märkligt var att de inte enats om en insändare utan skrev var sin. I slutet av Barrys insändare spekulerar han i att bakterien kanske har betydelse för magsår och cancer. Ett år senare återkommer de med en fullständig artikel i the Lancet, där de skrev att (vad de här kallade) Campylobacter pyloridis förekom hos nästan alla ulcuspatienter som de undersökt.
Vid den tiden arbetade jag i Linköping. Vi hade regelbundet ronder med våra patologer och tittade på aktuella biopsier, bland annat från patienter med magsår. Vi hade också observerat särskilt mycket neutrofila leukocyter hos patienter med stora eller svårläkta sår. Vi hade även givit antibiotika tillsammans med sekretionshämmare till patienter med svårläkta sår, och funnit en viss effekt. Trots det blev vi inte övertygade av Marshalls och Warrens observationer! Det berodde bland annat på att det hade funnits andra som tidigare hade tyckt sig finna bakterier i samband med magsår. Så hade till exempel Steer och Colin-Jones 1975 beskrivit bakterier hos patienter med magsår och beskrivit dem som Pseudomonas. Det hade visat sig vara fel.
Så vad fick er att börja tro på resultaten?
Anders:
1987 publicerade Coghlan et al. från Dublin en artikel i the Lancet som återuppväckte intresset för ett troligt samband. Vid den tiden arbetade jag på AstraHässle med ansvar för kliniska studier med Losec. En av våra medarbetare var bakteriolog, och han deltog året därpå i den första internationella bakteriologiska konferens som ägnade någon särskild uppmärksamhet åt Helicobacter pylori (som den nu hette). En observation som presenterades där var att antisekretorisk behandling ökade möjligheten för framgångsrik behandling av infektionen. Ungefär samtidigt blev vi kontaktade av Peter Unge och hans kollegor i Gävle. Vi gjorde en pilotstudie tillsammans som pekade på en god synergi mellan Losec och amoxicillin, och detta startade en stor aktivitet inom området.
1993 visade Bazzoli et al. och Lamoulliatte et al. att en kombination av Losec med två antibiotika (två av metronidazol, amoxicillin och/eller clarithromycin) var ännu effektivare. Vi gjorde då ett antal stora studier där vi studerade detta närmare. Dessa visade att man med kombinationer av Losec och två av dessa antibiotika kunde eradikera Helicobacter pylori i cirka 90 procent av fallen redan efter en veckas kur. Sådana kombinationer har sedan mitten av 90-talet varit godkända av myndigheterna, och är fortfarande allmänt rekommenderade för behandling av infektion med Helicobacter pylori.
Enar:
Jag minns särskilt väl en diskussion som jag hade med professor Enrico Solcia under en promenad en vacker sommarkväll i Pavia i Italien – jag tror det var -87 eller -88. Professor Solcia är patolog och har hjälpt oss med problemen kring Losec och carcinoider på råtta. Han sade: ” If I only have one piece of advice to give you, I would recommend you to start up research on H pylori. Based on what I can see in the microscope I´m convinced about the harm that this bacterium is doing to the mucosal cells.”
Jag inviterade genast Enrico Solcia till Göteborg för att hjälpa till att övertyga kritiska kollegor och externa tvivlande konsulter. Vid den tiden hade Peter Unge också presenterat de första resultaten med Losec och amoxicillin som visade en synergistisk effekt av de två medicinerna. Detta ledde till att vi under de kommande åren satsade stort på Helicobacterforskning. Vi var förhållandevis tidigt ute med forskning kring H. pylori, men det tar tid att få nya forskningsrön accepterade. För H. pylori och dess betydelse för gastrit och magsår tog det 10 år. Först 1994 accepterades mera officiellt H. pylori och dess patogena betydelse för gastrit och utveckling av magsår vid en konsensuskonferens anordnad av National Institutes of Health. År 1994 hade vi genomfört flera kliniska studier med Losec i kombination med antibiotika och startat upp egna forskningsprogram som syftade till att utveckla både antibiotika och vaccin mot H. pyloriinfektion.
Är Warrens och Marshalls bidrag tillräckliga för att belönas med Nobelpris?
Anders:
Ja, det tycker jag verkligen. Det var Warren som hade observerat bakterierna och sambandet med gastrit. Marshall lyckades odla fram bakterierna, visade hur de såg ut och vilka karakteristika de hade. Han visade att de framkallade en gastrit och inte var en följd av gastriten, visade hur de kunde upptäckas med serologisk test och med andningstest och han visade också att de kunde behandlas med vismut och metronidazol. Dessutom skrev han redan i den första artikeln om sambandet med ulcussjukdomen och med ventrikelcancer.
Det är mycket sällan som man så direkt kan peka på nyttan av en medicinsk upptäckt som denna gång. Som gastroenterolog tycker jag förstås också att det är mycket roligt att ha fått uppleva att man med en veckas behandling kan bota magsårssjukdomen, som tidigare betraktades som kronisk. Jag har ägnat så stor del av mitt liv som läkare att behandla patienter med magsårssjukdomen, och som forskare att hitta allt bättre medel för att förebygga recidiv. Nu har vi en sådan behandling. Elektiv kirurgi för magsårssjukdom görs i praktiken inte heller längre. Jag hoppas också att man så småningom kan hitta medel, till exempel vaccin, som skulle göra det möjligt att minska förekomst av ventrikelcancer.
Enar:
Äntligen har Robin Warren och Barry Marshall fått Nobelpriset i medicin! Vi har väntat på detta länge och önskat att så skulle ske. Jag kan därför inte låta bli att nämna hur överraskat bekymrad jag blev härom veckan. Jag blev inbjuden att ”sitta i soffan” i TV 1:s Godmorgon Sverige med anledning av att Nobelpriset gått till Warren och Marshall. I intervjun ville man göra gällande att vi på AstraZeneca försökt fördröja att Nobelpriset gavs till dessa forskare. Anledningen för AstraZeneca att göra detta skulle vara att vi ville undvika negativ effekt på Losec/Nexium-försäljningen. Inget kan vara mer felaktigt. Om vi kunnat påverka hade Warren och Marshall fått Nobelpriset långt tidigare.
1. Forskningsenheten hette AstraHässle före fusionen mellan Astra och Zeneca.