Informationen är avsedd för sjukvården

Medicinskt Forum nr 4-05

Patientprioritering och livsstilsbehandling

Förebyggande av hjärt-/kärlsjukdom är en av de allra viktigaste folkhälsofrågorna, ur ett humanistiskt såväl som samhällsekonomiskt perspektiv. Allmänläkaren har den svåra uppgiften att välja ut patienter för läkemedelsbehandling bland alla dem som har förhöjda nivåer av riskfaktorer, och att bedriva livsstilsförändrande behandling. I förra numret gav Johan Sundström en strategi för patientprioritering och livsstilsbehandling av högt blodtryck, och i denna artikel presenteras motsvarande strategi för höga blodfetter.

Epidemiologi
Hyperkolesterolemi är mycket vanligt i Sverige, även om svenskarnas kolesterolnivå har minskat de senaste decennierna från att tidigare ha varit en av de allra högsta i Europa. Samtidigt har nivåerna av HDL-kolesterol och triglycerider stigit något [1]. Även i Finland har kolesterolnivån minskat kraftigt under slutet av nittonhundratalet. Detta har kopplats till ett minskat intag av mejeriprodukter bland annat på grund av livsstilsrådgivningen inom det stora Nordkarelenprojektet [2]. Så här ser det inte ut i hela världen. Motsatt utveckling har skett hos till exempel japanska bönder, som övergått till en mer västerländsk livsstil med ett ökat intag av kött och mejeriprodukter samtidigt som deras kolesterolnivå ökat kraftigt [3]. En förändring av intaget av mättat fett i en befolkning över tiden tycks alltså vara kopplat till en förändrad kolesterolnivå. För övrigt tycks kolesterolnivån öka med stigande ålder, i alla fall upp till pensionsåldern [2; 4].
Risken för kranskärlssjukdom ökar med ökande totalkolesterolhalt, utan några tydliga gränsvärden [5]. Detta samband är tydligt i alla åldrar [6; 7] och i alla kulturer [8; 9]. I vissa studier har såväl hypertriglyceridemi som låg HDL-kolesterolnivå visats öka risken för hjärt-/kärlhändelser och död, oberoende av totalkolesterolnivån [10; 11]. Preparat som minskar LDL- och totalkolesterolnivån [12] eller ökar HDL-kolesterol och minskar triglyceridnivån [13] minskar också risken för kranskärlssjukdom, vilket stödjer uppfattningen om ett orsak-verkan-samband mellan störda lipidnivåer och hjärt-/kärlsjukdom.

Diagnostik, patientprioritering och behandlingsstrategi
De aktuella europeiska riktlinjerna för prevention av hjärt-/kärlsjukdomar [14] fokuserar på patientens totala risk för hjärt-/kärldöd. En riskvärdering enligt Faktaruta 1 bör därför alltid göras först. Patienter med manifest hjärt-/kärlsjukdom eller diabetes skall behandlas till lägre lipidnivåer än övriga patienter (Faktaruta 2). För övriga patienter kan man börja med att mäta totalkolesterolnivån. Denna nivå tillsammans med systoliskt blodtryck och anamnesuppgifter används för att uppskatta patientens totala risk för hjärt-/kärldöd med hjälp av SCORE-kortet [15] (Figur 1), och används sedan i lathunden för behandling av hyperlipidemi (Figur 2). Observera i denna lathund att alla patienter med hyperlipidemi skall få livsstilsråd, även de som också behöver läkemedel. Om totalkolesterolnivån är >=8 mmol/l eller LDL-kolesterol >=6 mmol/l bör patienten få lipidsänkande läkemedelsbehandling direkt. Om totalkolesterolnivån är >=5 mmol/l (men <8 mmol/l) så avgörs handläggningen av patientens totala risk för hjärt-/kärldöd. Om 10-årsrisken för hjärt-/kärldöd är <5 procent (enligt SCORE) bör patienten behandlas endast med livsstilsbehandling, med uppföljning senast om 5 år. Om däremot 10-årsrisken för hjärt-/kärldöd är >=5 procent uppmanas till mätning av HDL-kolesterol och triglycerider och uträkning av LDL-kolesterol. Detta förhållningssätt till lipidfraktionerna avspeglar den ifrågasatta nyttan med att mäta dem överhuvudtaget, och sparar pengar jämfört med att slentrianmässigt mäta dem hos alla hyperlipidemipatienter [16]. Dessa högriskpatienter bör behandlas med livsstilsråd i minst 3 månader, därefter utvärderas lipidnivåer och totalrisk igen, och eventuellt påbörjas läkemedelsbehandling (Figur 2).

Jakten på den bästa riskmarkören
Även om total- och LDL-kolesterolnivåerna är viktiga riskfaktorer för hjärt-/kärlsjukdom, så pågår mycket forskning med målet att hitta bättre markörer för den risk som är förknippad med en störd lipidomsättning. Till exempel har nivåerna av apolipoproteinerna B och A-I, och deras inbördes kvot (apoB/AI-kvoten) visat sig vara starka riskfaktorer för hjärtinfarkt [17-20].
Det metabola syndromet är en samling hjärt-/kärlriskfaktorer som tros ha insulinresistens som gemensam nämnare [21] och som har en lipidprofil som kännetecknas av låg HDL-kolesterolnivå, höga nivåer av triglyceridrika lipoproteiner (framförallt VLDL) i fasta och efter måltid, och många små och täta LDL-partiklar som är lättoxiderade och särskilt aterogena. Förekomst av detta syndrom [22] ökar visserligen risken för hjärt-/kärlsjukdom [23-31], men det är ännu inte visat om man får ytterligare prognostisk information ifall man identifierar det metabola syndromet hos patienter vars övriga hjärt-/kärlriskfaktorer man redan känner till.
Kanske skall man mäta någon helt annan surrogatmarkör för risken vid dyslipidemi än lipiderna själva. De mest aterogena lipidpartiklarna – oxiderade LDL-partiklar – ökar produktionen av matrixmetalloproteinaser (MMP) [32-34] som bryter ned bindväven i aterosklerotiska plack och direkt leder till plackruptur. En förhöjd nivå av dessa MMP (framförallt MMP-9) i blodet ger en ökad risk för hjärt-/kärldöd [35], snabbare kranskärlsförträngning [36], bukaortaaneurysm-vidgning [37], och sämre prognos vid stroke [38-41]. Även inflammatoriska markörer som CRP och fibrinogen har föreslagits som lovande hjärt-/kärlriskfaktorer [42; 43].
Sammantaget saknas ännu tillräckligt stöd för att rekommendera att man börjar använda metabola syndromet [44], CRP [45] och övriga nämnda markörer för riskprediktion i klinisk praxis, men sannolikt kommer flera av dessa att användas framöver.

Riktad behandling bättre än ”polypills”
Det har sagts att många fall av hjärt-/kärlsjukdom kan tänkas inträffa hos personer som har normala eller bara måttligt förhöjda nivåer av hjärt-/kärlriskfaktorer. Därför har det föreslagits att det vore bättre att ge alla personer över 55 års ålder ett kombinationspiller (”polypill”) med sex olika ingredienser (en statin, tre blodtryckspreparat, folsyra och ASA) utan att utvärdera personernas riskfaktorer [46]. Den använda metodiken har kritiserats som alltför optimistisk (läs den ironiska ”polymeal”-artikeln i 2004 års julnummer av BMJ [47]), och polypill-resonemanget bygger på en missuppfattning. I själva verket har nio av tio hjärtinfarktpatienter haft minst en riskfaktor (till exempel hypertoni, hyperlipidemi, diabetes, rökning) innan infarkten [48-51], och frånvaro av riskfaktorer ger en mycket låg risk [51; 52]. Alltså lönar det sig att mäta riskfaktorer för att identifiera högriskpatienter. Ett annat missriktat argument för att inte behandla på grundval av riskfaktornivåer är att den relativa riskminskningen vid behandling med till exempel en statin är likvärdig oavsett riskfaktornivå [12]. Då glömmer man att den absoluta riskminskningen, och därmed kostnadseffektiviteten, är mycket större hos patienter med höga kolesterolvärden eller hög risk [12].

Behandling till målvärden bättre än ”hit and run”
En inte alltför ovanlig ”hit and run”-strategi vid behandling av hjärt-/kärlriskfaktorer tycks vara att sätta in en statin eller ett blodtryckspreparat och sedan inte utvärdera behandlingen och vid behov intensifiera den. Detta avspeglas i att inte ens hälften av patienterna med högst risk – de som har manifest kranskärlssjukdom – blir behandlade till målvärdena för blodtryck och kolesterol [53]. Det tycks också finnas en uppfattning att lägre riskfaktorvärden inte är bättre, utan att andra ”pleiotropa” effekter av de insatta preparaten är lika viktiga.
Det har tydligt visat sig att ju lägre lipidvärden man behandlar till, desto långsammare förträngning av kranskärlen [54] och desto bättre prognos [12]. Det är också mycket som talar för att de statineffekter man hittills kallat pleiotropa – till exempel effekter på inflammation och plackstabilitet – i själva verket är kolesterolnivåberoende effekter. Nivåerna av CRP och MMP-9 minskar till exempel både vid statinbehandling och vid LDL-aferes [55; 56]. Man bör alltså vara aggressiv i sin lipidbehandling och inte nöja sig förrän man nått målvärdena.

Livsstilsförändring
Bra livsstilsmodifierande behandling börjar med en bra livsstilsanamnes. Det är grunden för att kunna ge individualiserade livsstilsråd. Be inte patienterna berätta hur de brukar äta i allmänhet, utan be dem istället berätta exakt hur de åt igår och i förrgår. Be dem också dra sig till minnes när och hur de motionerade senast och gången dessförinnan, istället för att berätta hur de motionerar i allmänhet. Samma teknik har använts länge för att ta upp en bra alkoholanamnes. Läkarens viktiga uppgift är sedan att tolka berättelserna, och identifiera brister, som sedan måste dokumenteras i journalen.
Därefter följer den svåra konsten att motivera istället för att informera patienten. En evidensbaserad teknik är motiverande samtal, som det ges kurser i [57]. När patienten väl är motiverad gäller det att ge rätt livsstilsråd. De europeiska riktlinjernas [14] råd om livsstilsbehandling summeras i Faktaruta 3. Dessa rökstopp-, kost- och motionsråd behandlar samtidigt flera riskfaktorer för hjärt-/kärlsjukdom. Nedan följer en genomgång av bevisläget för de livsstilsråd som kan behandla höga blodfetter.

Rökning, alkohol och fysisk träning
Slutar man röka så stiger HDL-kolesterol med knappt 10 procent [58]. Övriga lipidfraktioner påverkas inte av rökstopp. Den hjärt-/kärlskyddande effekten av alkohol kan vara kopplad till alkoholens effekt på blodfetterna och blodlevringsförmågan. I studier där man bad försökspersoner att regelbundet konsumera cirka 30 g alkohol per dag (motsvarande två flaskor starköl, två glas vin eller 10 cl sprit) ökade HDL-kolesterol med knappt 10 procent och triglyceriderna med cirka 5 procent [59]. Vin tycks inte påverka blodfetterna mer än andra sorters alkoholhaltiga drycker [59], och det tycks vara alkoholen i vinet som är viktigt, inte någon annan druvkomponent [60].
Fysisk träning förbättrar blodfetterna. Framför allt höjer fysisk träning HDL-kolesterolet och minskar triglyceriderna [61], men kan också minska antalet av de små LDL-partiklar som anses bidra mest till ateroskleros [62]. Låg fysisk aktivitet är en riskfaktor för förtida död [63], och det är farligare att vara smal och otränad än att vara överviktig och vältränad [64]. Det är klart visat att ökad fysisk aktivitet förlänger livet hos kranskärlssjuka [65] och sannolikt räcker det att komma igång med lätt fysisk aktivitet [66].

Kostförändring
Mängden kolesterol i kosten har endast en svag koppling till kolesterolhalten i blodet eftersom den endogena kolesterolproduktionen balanserar intaget. En ökning av kolesterolintaget med 100 mg (ungefär ett halvt ägg) per dag ökar totalkolesterolhalten med cirka 1 procent [67]. Mängden mättade fettsyror i kosten är viktigare än kolesterolintaget för kolesterolnivån i blodet. Genom att minska på andelen korta mättade fettsyror i kosten och ersätta dem med till exempel omättade fettsyror kan man signifikant minska totalkolesterolhalten i blodet [68]. En kombination av minskat intag av korta mättade fettsyror och minskat kolesterolintag ger störst effekt på totalkolesterolnivån: om man kan byta ut 60 procent av de mättade fetterna mot till exempel omättade fetter och undvika 60 procent av kolesterolet i kosten, så kan man minska totalkolesterolhalten i blodet med 10–15 procent [68]. Allmänna kostråd (enligt Faktaruta 3) har en liten gynnsam effekt på LDL- och totalkolesterolnivån hos friska, även om effekten på intaget av mättat fett kan vara ganska stor om råden ges ofta och under lång tid [69].
Förutom dietära effekter på nivån av LDL- och totalkolesterol så kan effekter på HDL-kolesterol och triglycerider vara viktiga. Omega-3-fettsyror (finns mest i fet fisk och vissa vegetabiliska oljor) minskar triglyceridnivån [70]. Här förtjänar även transfettsyror att nämnas (finns mest i margarin, kakor och andra bakverk). Transfettsyror höjer liksom mättade fettsyror LDL-kolesterol, men minskar också HDL-kolesterolnivån och höjer triglyceridnivån [71]. Risken för kranskärlssjukdom tycks öka med ökande intag av transfettsyror [72;73], men specifika interventionsstudier saknas. Allmänna kostråd (enligt Faktaruta 3) tycks inte ge någon stor effekt på nivåerna av triglycerider och HDL-kolesterol hos friska [69].
Kost innehållande växtsteroler eller -stanoler (finns till exempel tillsatt i vissa margariner) sänker kolesterolnivån i blodet genom att minska kolesterolupptaget i tarmen. Intag av 2 g steroler eller stanoler per dag kan sänka LDL-kolesterol med cirka 10 procent [74;75]. Högre intag tycks inte vara mer effektivt. Det saknas fortfarande långtidsstudier av dessa substanser, och effekten på risken för hjärt-/kärlsjukdom är okänd.
Vitlök kan sänka kolesterolhalten måttligt. I en metaanalys sänkte olika preparationer av vitlök totalkolesterolhalten med som bäst cirka 5 procent [76].
Lösliga kostfibrer har en måttlig effekt på kolesterolnivån. Dagligt intag av 3 g lösliga fibrer (motsvarande 3 äpplen) minskar totalkolesterol med cirka 2 procent [77]. Likaså har kost med lågt glykemiskt index (GI) en mycket liten effekt på totalkolesterolnivån [78].
Som sagt är effekter på lipidnivåer inte allt. Att förbättra kostens fettkvalitet eller att minska fettintaget tycks inte minska risken för att dö, men kan minska antalet hjärt-/kärlhändelser, särskilt om kostförändringen bibehålls i mer än två år [79]. Att specifikt öka intaget av omega-3-fettsyror i kosten eller att äta omega-3-tillskott har inte tydligt visats minska totalmortaliteten eller antalet hjärt-/kärlhändelser [70]. Studierna är dock motsägelsefulla, med en positiv effekt av omega-3-syror i två stora studier, GISSI-P [80] och DART [81], men en negativ effekt i en stor studie, DART-2 [82]. Uttalandet i de europeiska rekommendationerna om att fet fisk och omega-3-fettsyror skulle vara speciellt skyddande (Faktaruta 3) är alltså väl optimistiskt och bör kanske dessutom vägas mot det faktum att 90 procent av världens stora fiskar tycks vara utfiskade [83].

Sammanfattning
En kostnadseffektiv strategi för patientprioritering och behandling av hyperlipidemi inbegriper bättre livsstilsmodifierande behandling till alla patienter med hyperlipidemi, värdering av patienternas absoluta risk för hjärt-/kärldöd och prioritering av läkemedelsbehandling till de patienter som har högst risk. All behandling måste följas upp och patienterna skall behandlas till gällande målvärden.

Författarens kontaktdetaljer:

Johan Sundström
Akutkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Institutionerna för Medicinska Vetenskaper och Folkhälso- & Vårdvetenskap, Uppsala universitet
Uppsala Science Park
751 85 Uppsala
Fax: +46 18 6117976
Tel: +46 18 6117972
E-post: johan.sundstrom@pubcare.uu.se

Fakta

Referenser

1. Jansson JH, Boman K, Messner T. Trends in blood pressure, lipids, lipoproteins and glucose metabolism in the Northern Sweden MONICA project 1986-99. Scand J Public Health Suppl 2003; 61:43-50.

2. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, Puska P. Twenty-Year Dynamics of Serum Cholesterol Levels in the Middle-Aged Population of Eastern Finland. Ann Intern Med 1996; 125(9):713-722.

3. Adachi H, Hino A. Trends in nutritional intake and serum cholesterol levels over 40 years in Tanushimaru, Japanese men. J Epidemiol 2005; 15(3):85-89.

4. Hellenius ML, Johansson J, De Faire U, Elofsson S, Krakau I. Four years experience of a cardiovascular opportunistic screening and prevention programme in the primary health care in Sollentuna, Sweden. Scand J Prim Health Care 1999; 17(2):111-115.

5. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256(20):2823-2828.

6. Stamler J, Daviglus ML, Garside DB, Dyer AR, Greenland P, Neaton JD. Relationship of Baseline Serum Cholesterol Levels in 3 Large Cohorts of Younger Men to Long-term Coronary, Cardiovascular, and All-Cause Mortality and to Longevity. JAMA 2000; 284(3):311-318.

7. Clarke R, Lewington S, Youngman L, Sherliker P, Peto R, Collins R. Underestimation of the importance of blood pressure and cholesterol for coronary heart disease mortality in old age. European Heart Journal 2002; 23(4):286-293.

8. Verschuren WM, Jacobs DR, Bloemberg BP, Kromhout D, Menotti A, Aravanis C et al. Serum total cholesterol and long-term coronary heart disease mortality in different cultures. Twenty-five-year follow-up of the seven countries study. JAMA 1995; 274(2):131-136.

9. Chen Z, Peto R, Collins R, MacMahon S, Lu J, Li W. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ 1991; 303(6797):276-282.

10. Stensvold I, Tverdal A, Urdal P, Graff-Iversen S. Non-fasting serum triglyceride concentration and mortality from coronary heart disease and any cause in middle aged Norwegian women. BMJ 1993; 307(6915):1318-1322.

11. Goldbourt U, Yaari S, Medalie JH. Isolated Low HDL Cholesterol As a Risk Factor for Coronary Heart Disease Mortality: A 21-Year Follow-up of 8000 Men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17(1):107-113.

12. Cholesterol Treatment Trialists’ C. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. The Lancet 366(9493):1267-1278.

13. Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJP, Stroes ESG. Efficacy and safety of high-density lipoprotein cholesterol-increasing compounds: A meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of the American College of Cardiology 2005; 45(2):185-197.

14. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003; 24(17):1601-1610.

15. Wilhelmsen L, Wedel H, Conroy R, Fitzgerald T. Det svenska SCORE-diagrammet för kardiovaskulär risk. Lakartidningen 2004; 101(20):1798-1801.

16. Avins AL, Neuhaus JM. Do Triglycerides Provide Meaningful Information About Heart Disease Risk? Archives of Internal Medicine 2000; 160(13):1937-1944.

17. Walldius G, Jungner I, Holme I, Aastveit AH, Kolar W, Steiner E. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. The Lancet 2001; 358(9298):2026-2033.

18. Talmud PJ, Hawe E, Miller GJ, Humphries SE. Nonfasting Apolipoprotein B and Triglyceride Levels as a Useful Predictor of Coronary Heart Disease Risk in Middle-Aged UK Men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22(11):1918-1923.

19. Dunder K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Evaluation of a scoring scheme, including proinsulin and the apolipoprotein B/apolipoprotein A1 ratio, for the risk of acute coronary events in middle-aged men: Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM). American Heart Journal 2004; 148(4):596-601.

20. Simons LA, Simons J, Friedlander Y, McCallum J. Cholesterol and other lipids predict coronary heart disease and ischaemic stroke in the elderly, but only in those below 70 years. Atherosclerosis 2001; 159(1):201-208.

21. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37(12):1595-607.

22. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002; 106(25):3143-3421.

23. Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, L’Italien GJ, Pio JR et al. Impact of the Metabolic Syndrome on Mortality From Coronary Heart Disease, Cardiovascular Disease, and All Causes in United States Adults. Circulation 2004; 110(10):1245-1250.

24. Hunt KJ, Resendez RG, Williams K, Haffner SM, Stern MP. National Cholesterol Education Program Versus World Health Organization Metabolic Syndrome in Relation to All-Cause and Cardiovascular Mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation 2004; 110(10):1251-1257.

25. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, Ford I, O’Reilly DS, Haffner SM et al. Metabolic Syndrome With and Without C-Reactive Protein as a Predictor of Coronary Heart Disease and Diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2003; 108(4):414-419.

26. Rutter MK, Meigs JB, Sullivan LM, D’Agostino RB, Sr., Wilson PWF. C-Reactive Protein, the Metabolic Syndrome, and Prediction of Cardiovascular Events in the Framingham Offspring Study. Circulation 2004; 110(4):380-385.

27. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004; 173(2):309-314.

28. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, Balkau B, Borch-Johnsen K, Pyorala K. Prevalence of the Metabolic Syndrome and Its Relation to All-Cause and Cardiovascular Mortality in Nondiabetic European Men and Women. Archives of Internal Medicine 2004; 164(10):1066-1076.

29. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J et al. The Metabolic Syndrome and Total and Cardiovascular Disease Mortality in Middle-aged Men. JAMA 2002; 288(21):2709-2716.

30. Katzmarzyk PT, Church TS, Blair SN. Cardiorespiratory Fitness Attenuates the Effects of the Metabolic Syndrome on All-Cause and Cardiovascular Disease Mortality in Men. Archives of Internal Medicine 2004; 164(10):1092-1097.

31. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N. C-Reactive Protein, the Metabolic Syndrome, and Risk of Incident Cardiovascular Events: An 8-Year Follow-Up of 14 719 Initially Healthy American Women. Circulation 2003; 107(3):391-397.

32. Huang Y, Mironova M, Lopes-Virella MF. Oxidized LDL Stimulates Matrix Metalloproteinase-1 Expression in Human Vascular Endothelial Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19(11):2640.

33. Ardans JA, Economou AP, Martinson JM, Jr., Zhou M, Wahl LM. Oxidized low-density and high-density lipoproteins regulate the production of matrix metalloproteinase-1 and -9 by activated monocytes. J Leukoc Biol 2002; 71(6):1012-1018.

34. Xu XP, Meisel SR, Ong JM, Kaul S, Cercek B, Rajavashisth TB et al. Oxidized low-density lipoprotein regulates matrix metalloproteinase-9 and its tissue inhibitor in human monocyte-derived macrophages. Circulation 1999; 99(8):993-998.

35. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Poirier O, Bickel C, Smieja M, Hafner G et al. Plasma Concentrations and Genetic Variation of Matrix Metalloproteinase 9 and Prognosis of Patients With Cardiovascular Disease. Circulation 2003; 107(12):1579.

36. Zouridakis E, Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Fredericks S, Kaski JC. Markers of Inflammation and Rapid Coronary Artery Disease Progression in Patients With Stable Angina Pectoris. Circulation 2004; 110(13):1747-1753.

37. Lindholt JS, Vammen S, Fasting H, Henneberg EW, Heickendorff L. The Plasma Level of Matrix Metalloproteinase 9 may Predict the Natural History of Small Abdominal Aortic Aneurysms. A Preliminary Study. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2000; 20(3):281-285.

38. Montaner J, Alvarez-Sabin J, Molina C, Angles A, Abilleira S, Arenillas J et al. Matrix Metalloproteinase Expression After Human Cardioembolic Stroke: Temporal Profile and Relation to Neurological Impairment. Stroke 2001; 32(8):1759-1766.

39. Montaner J, Molina CA, Monasterio J, Abilleira S, Arenillas JF, Ribo M et al. Matrix Metalloproteinase-9 Pretreatment Level Predicts Intracranial Hemorrhagic Complications After Thrombolysis in Human Stroke. Circulation 2003; 107(4):598.

40. Montaner J, Fernandez-Cadenas I, Molina CA, Monasterio J, Arenillas JF, Ribo M et al. Safety Profile of Tissue Plasminogen Activator Treatment Among Stroke Patients Carrying a Common Polymorphism (C-1562T) in the Promoter Region of the Matrix Metalloproteinase-9 Gene. Stroke 2003; 34(12):2851-2855.

41. Castellanos M, Leira R, Serena J, Pumar JM, Lizasoain I, Castillo J et al. Plasma Metalloproteinase-9 Concentration Predicts Hemorrhagic Transformation in Acute Ischemic Stroke * Editorial Comment. Stroke 2003; 34(1):40.

42. Ridker PM, Wilson PWF, Grundy SM. Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk? Circulation 2004; 109(23):2818-2825.

43. Fibrinogen SC. Plasma Fibrinogen Level and the Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality: An Individual Participant Meta-analysis. JAMA 2005; 294(14):1799-1809.

44. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The Metabolic Syndrome: Time for a Critical Appraisal: Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28(9):2289-2304.

45. Fortmann SP, Ford E, Criqui MH, Folsom AR, Harris TB, Hong Y et al. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and Public Health Practice: Report From the Population Science Discussion Group. Circulation 2004; 110(25):e554-e559.

46. Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 2003; 326(7404):1419.

47. Franco OH, Bonneux L, de Laet C, Peeters A, Steyerberg EW, Mackenbach JP. The Polymeal: a more natural, safer, and probably tastier (than the Polypill) strategy to reduce cardiovascular disease by more than 75%. BMJ 2004; 329(7480):1447-1450.

48. Greenland P, Knoll MD, Stamler J, Neaton JD, Dyer AR, Garside DB et al. Major Risk Factors as Antecedents of Fatal and Nonfatal Coronary Heart Disease Events. JAMA 2003; 290(7):891-897.

49. Keil U, Liese AD, Hense HW, Filipiak B, Doring A, Stieber J et al. Classical risk factors and their impact on incident non-fatal and fatal myocardial infarction and all-cause mortality in southern Germany: Results from the MONICA Augsburg cohort study 1984-1992. European Heart Journal 1998; 19(8):1197-1207.

50. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, Sapp SK, Ohman EM, Brener SJ et al. Prevalence of Conventional Risk Factors in Patients With Coronary Heart Disease. JAMA 2003; 290(7):898-904.

51. Vasan RS, Sullivan LM, Wilson PW, Sempos CT, Sundstrom J, Kannel WB et al. Relative importance of borderline and elevated levels of coronary heart disease risk factors. Ann Intern Med 2005; 142(6):393-402.

52. Stamler J, Stamler R, Neaton JD, Wentworth D, Daviglus ML, Garside D et al. Low Risk-Factor Profile and Long-term Cardiovascular and Noncardiovascular Mortality and Life Expectancy: Findings for 5 Large Cohorts of Young Adult and Middle-Aged Men and Women. JAMA 1999; 282(21):2012-2018.

53. Wood DA. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries. The Lancet 2001; 357(9261):995-1001.

54. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA et al. Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2004; 291(9):1071-1080.

55. Otto C, Geiss HC, Empen K, Parhofer KG. Long-term reduction of C-reactive protein concentration by regular LDL apheresis. Atherosclerosis 2004; 174(1):151-156.

56. Nakamura T, Matsuda T, Suzuki Y, Ueda Y, Koide H. Effects of low-density lipoprotein apheresis on plasma matrix metalloproteinase-9 and serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels in diabetic hemodialysis patients with arteriosclerosis obliterans. ASAIO J 2003; 49(4):430-434.

57. Rubak S, Sandbaek A, Lauritzen T, Christensen B. Motivational interviewing: a systematic review and meta-analysis. Br J Gen Pract 2005; 55(513):305-312.

58. Maeda K, Noguchi Y, Fukui T. The effects of cessation from cigarette smoking on the lipid and lipoprotein profiles: a meta-analysis. Preventive Medicine 2003; 37(4):283-290.

59. Rimm EB, Williams P, Fosher K, Criqui M, Stampfer MJ. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999; 319(7224):1523-1528.

60. Hansen AS, Marckmann P, Dragsted LO, Finne Nielsen I-L, Nielsen SE, Gronbak M. Effect of red wine and red grape extract on blood lipids, haemostatic factors, and other risk factors for cardiovascular disease. 2005; 59(3):449-455.

61. Carroll S, Dudfield M. What is the relationship between exercise and metabolic abnormalities? A review of the metabolic syndrome. Sports Med 2004; 34(6):371-418.

62. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, Knetzger KJ, Wharton MB, McCartney JS et al. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N Engl J Med 2002; 347(19):1483-1492.

63. Barengo NC, Hu G, Lakka TA, Pekkarinen H, Nissinen A, Tuomilehto J. Low physical activity as a predictor for total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men and women in Finland. European Heart Journal 2004; 25(24):2204-2211.

64. Lee CD, Blair SN, Jackson AS. Cardiorespiratory fitness, body composition, and all-cause and cardiovascular disease mortality in men. Am J Clin Nutr 1999; 69(3):373-380.

65. Jolliffe JA, Rees K, Taylor RS, Thompson D, Oldridge N, Ebrahim S. Exercise-based rehabilitation for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1):CD001800.

66. Wannamethee SG, Shaper AG, Walker M. Physical Activity and Mortality in Older Men With Diagnosed Coronary Heart Disease. Circulation 2000; 102(12):1358-1363.
67. Weggemans RM, Zock PL, Katan MB. Dietary cholesterol from eggs increases the ratio of total cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol in humans: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 2001; 73(5):885-891.

68. Clarke R, Frost C, Collins R, Appleby P, Peto R. Dietary lipids and blood cholesterol: quantitative meta-analysis of metabolic ward studies. BMJ 1997; 314(7074):112.

69. Brunner E, Thorogood M, Rees K, Hewitt G, Brunner E Phd. Dietary advice for reducing cardiovascular risk. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4:CD002128.

70. Hooper L, Thompson RL, Harrison RA, Summerbell CD, Moore H, Worthington HV et al. Omega 3 fatty acids for prevention and treatment of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD003177.

71. Ascherio A, Katan MB, Zock PL, Stampfer MJ, Willett WC. Trans Fatty Acids and Coronary Heart Disease. N Engl J Med 1999; 340(25):1994-1998.

72. Willett WC, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Speizer FE, Rosner BA et al. Intake of trans fatty acids and risk of coronary heart disease among women. The Lancet 1993; 341(8845):581-585.

73. Ascherio A, Hennekens CH, Buring JE, Master C, Stampfer MJ, Willett WC. Trans-fatty acids intake and risk of myocardial infarction. Circulation 1994; 89(1):94-101.
74. Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. BMJ 2000; 320(7238):861-864.

75. Katan MB, Grundy SM, Jones P, Law M, Miettinen T, Paoletti R. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc 2003; 78(8):965-978.

76. Stevinson C, Pittler MH, Ernst E. Garlic for Treating Hypercholesterolemia: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Ann Intern Med 2000; 133(6):420-429.

77. Brown L, Rosner B, Willett WW, Sacks FM. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1999; 69(1):30-42.

78. Kelly S, Frost G, Whittaker V, Summerbell C. Low glycaemic index diets for coronary heart disease. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD004467.

79. Hooper L, Summerbell CD, Higgins JP, Thompson RL, Clements G, Capps N et al. Reduced or modified dietary fat for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD002137.

80. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. The Lancet 1999; 354(9177):447-455.

81. Burr ML, Gilbert JF, Holliday RM, Elwood PC, Fehily AM, Rogers S et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). The Lancet 1989; 334(8666):757-761.

82. Burr ML, Ashfield-Watt PA, Dunstan FD, Fehily AM, Breay P, Ashton T et al. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial. Eur J Clin Nutr 2003; 57(2):193-200.

83. Myers RA, Worm B. Rapid worldwide depletion of predatory fish communities. Nature 2003; 423(6937):280-283.

Text: Sundström, Johan
Nummer: 4-05

Senast uppdaterad den 24 maj 2007

Besök andra webbplatser från AstraZeneca

Mixat

Sjögräsfiber utan sjögräs

Lululemon Athletica tillverkar yogakläder som påstås vara tillverkade av sjögräsfiber som reducerar stress. Men ett laboratorietest avslöjade att kläderna inte ens innehöll minsta spår av sjögräs, skriver dinapengar.se. Här på redaktionen kan vi inte bestämma oss för vad vi egentligen tycker är den största bluffen – att överhuvudtaget påstå att sjögräsfiber i kläderna KAN minska stress eller att kläderna inte innehöll något sjögräs…

Tidsbesparande slarv

I boken "Ett kreativt kaos – oredans fantastiska möjligheter" läste vi att personer med "välstädade" skrivbord tillbringar i genomsnitt 36% mer tid med att leta efter saker än de med "ganska stökiga" skrivbord. Tyvärr kan redaktionen inte meddela motsvarande procentsiffra för de med "väldigt stökiga" skrivbord. Det är möjligt att boken även innehåller sådana uppgifter, men vi har slarvat bort den. Och tänk vad mycket tid vi sparade på att inte leta upp den!